Se extiende desde la Puerta del Sol hasta la calle Bailén.  Fue la calle más importante de la dinastía de los Austrias, y por ella pasaban todas las comitivas que se dirigían al Alcázar y todas las procesiones religiosas o civiles. Tenía varios nombres: Mayor, Puerta de Guadalajara, Platerías y Almudena.

Durante la Edad Media, en la calle Mayor y sus aledaños se fueron estableciendo los comercios gremiales; de estos nos quedan recuerdos en el nombre de algunas calles: Esparteros, Coloreros , Bordadores, Botoneras y otras calles próximas como Latoneros, Cuchilleros y Herradores.

A finales del siglo XVI se ensanchó la calle para recibir a Margarita de Austria, esposa de Felipe III.  En el siglo XVII se derribó la Puerta de Guadalajara y en la calle se fueron estableciendo los palacios de la alta nobleza, de los que hoy todavía quedan algunos como testimonio de aquella época.

El trazado actual se realizó en el siglo XIX, y poco a poco desaparecieron los soportales engullidos por los comercios que los explotaban como parte del establecimiento.

El 31 de mayo de 1906, se casó Alfonso XIII con Victoria Eugenia en la iglesia de los Jerónimos y cuando la comitiva regresaba a Palacio, desde un balcón de la calle Mayor nº 88, el anarquista Mateo Morral les arrojó una bomba camuflada en un ramo de flores. La pareja real salió ilesa al chocar la bomba con el cable del tranvía, que desvió la trayectoria. Por desgracia, la explosión ocasionó 20 muertos y 100 heridos entre la comitiva y vecinos que asistían al paso del cortejo.