1455 – Enrique IV contrae segundas nupcias con Juana de Portugal, tras haberse anulado su primer matrimonio con Blanca de Navarra. De esta unión nacerá su única hija reconocida, Juana, llamada la Beltraneja. Madrid, residencia habitual del rey, sigue creciendo en población y se extienden sus arrabales.

1462 – Nace doña Juana la Beltraneja en el Real Alcázar de Madrid, donde Enrique IV residía largas temporadas.

1463 – El rey concede a Madrid la celebración de un mercado los martes en el Campo del Rey, sin recargo real. Posteriormente, el mercado se trasladará a los jueves.

1464 – Se comienza el libro de Acuerdos del Concejo de Madrid que registraba la gestión política, administrativa y económica de la ciudad.

1465 – Enrique IV concede a Madrid el título de «Muy Noble y Muy Leal Villa» como premio a su adhesión «durante el período de turbulencias y banderías».

1474 – Muere en Madrid Enrique IV. La propaganda contraria a Juana la Beltraneja difundió que el monarca había reconocido en su lecho de muerte no ser su padre. No existe constancia documental concluyente de esta confesión, habiendo reconocido en su testamento a Juana como hija y heredera.

1476 – Durante la guerra de sucesión castellana, Madrid, que se había mantenido inicialmente fiel a Juana la Beltraneja, es sitiada por las tropas partidarias de Isabel. Tras un prolongado cerco, los isabelinos consiguen tomar el Alcázar y someter la villa a la obediencia de Isabel.

1477 – Los Reyes Católicos llegan a Madrid y durante varias semanas protagonizan actos de reconocimiento como reyes de Castilla y León y obediencia formal por parte de los defensores de la causa de Juana.

1478 – El papa Sixto IV autoriza a los Reyes Católicos a nombrar inquisidores en Castilla, instaurándose así la Inquisición. El primer tribunal no se establecerá hasta 1480, en Sevilla.